De show draait om het leven van de familie Huxtable, een middenklasse Afro-Amerikaanse familie die woont in Brooklyn Heights, New York. Hoofd van het gezin is Heathcliff "Cliff" Huxtable, een arts. Hij is getrouwd met Clair, een advocate. Samen hebben ze vijf kinderen: Sondra Huxtable-Tibideaux, Denise Huxtable-Kendall, Theo Huxtable, Vanessa Huxtable en de kleine Rudy Huxtable.
