С детства Лили-Роуз Депп принимала участие в театральных школьных постановках, которые посещали её родители. Первым профессиональным актёрским шагом в её карьере стал фильм «Бивень» (2014) Кевина Смита, в котором Депп сыграла небольшую роль продавщицы в супермаркете.